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pcos - Polyzystisches Ovar Syndrom

Quelle: pco-syndrom.de

Insulinresistenz und Adipositas beim PCOS

Die Insulinresistenz des PCOS führt kompensatorisch zu einer vermehrten Insulinfreisetzung. Die so entstehende Hyperinsulinämie verstärkt die vorbestehende Hyperandrogenämie, einerseits durch direkte Steigerung der ovariellen Androgenproduktion, andererseits durch vermehrte hypophysären LH-Freisetzung die am Ovar ebenfalls zu einer gesteigerten Hormonproduktion führt.

Insulin hemmt zudem die Bildung des Bindungsproteins SHBG in der Leber und stimuliert an der Nebenniere eine zusätzliche Bildung männlicher Geschlechtshormone.

Bei PCOS-Patientinnen scheinen nicht nur die absolute Menge zugeführter Kalorien, sondern die Zusammensetzung der Nahrung, körperliche Aktivität und insbesondere genetische Faktoren die Adipositas zu beeinflussen. Eine Studie von Wright et. al. (2004) zeigte, dass normalgewichtige Frauen mit PCOS im Mittel weniger Kalorien zu sich nahmen als normalgewichtige Frauen ohne PCOS. Ein Vergleich unterschiedlicher PCOS-Populationen ergab, dass die Prävalenz einer Adipositas in Italien unter PCOS-Frauen niedriger ist als in den Vereinigten Staaten, obwohl die Gesamtmenge an zugeführten Kalorien sich nicht signifikant unterschied (Carmina et. al. 2003). Die Ernährung unterschied sich lediglich in dem höheren Anteil gesättigter Fettsäuren bei den amerikanischen Patientinnen.

Genetik

Obwohl die Erkrankung schon seit dem 18. Jahrhundert bekannt ist, sind die Ursachen des PCOS weiterhin ungeklärt. Es gibt Hinweise auf eine genetische Komponente, da familiäre Häufungen beobachtet werden. So haben Töchter gehäuft Mütter oder Schwestern mit PCOS oder Väter und Brüder mit frühzeitige einsetzender androgenetischer Alopezie.

Ethnische Unterschiede im klinischen Erscheinungsbild geben ebenfalls Hinweise auf einen genetischen Hintergrund des PCOS. Die Heterogenität des Krankheitsbildes mit verschiedenen klinischen Ausprägungen, die unterschiedlichen Definitionen, das Fehlen eines klar definierten männlichen Phänotyps und der offensichtlich komplexe Vererbungsmechanismus erschweren die Identifizierung der an der Entstehung des PCOS beteiligten Gene. Zudem stehen keine geeigneten Tiermodelle zur Verfügung, die zur Untersuchung genetischer Aspekte dieser Erkrankung herangezogen werden können.

Wenngleich das PCOS eine familiäre Häufung zeigt, mangelt es aufgrund der dargestellten Probleme bislang an Kopplungsanalysen. Auf der Suche nach möglichen Kandidatengenen werden zur Zeit folgende Systeme untersucht: Die Signalkaskade des Insulins (Insulin-Rezeptor-Substrat-1 und -2, Insulin-Rezeptor, Insulin-Promotor), Einflussfaktoren der Insulinresistenz (PPARg, PON1), der Fettstoffwechsel/ Ernährung (Leptin, Ghrelin, Adiponectin, GNAS1), Nebennierenenzyme (CYP 11a, 3ß-HSD Typ 1 und 2, 17ß-HSD), das Ovar beeinflussende Faktoren (Inhibin, Follistatin, IGF1, IGF2) und andere (Calpain 10, IL6, TNFa).


Sympthome

Periodenstörung (A-/ Oligomenorrhoe)
vermehrte Behaarung nach dem männlichen Verteilungsmuster (Hirsutismus)
Akne
Haarausfall (Alopezie)
erhöhte männliche Geschlechtshormone im Blut (Hyperandrogenämie)
polyzystische Ovarien

sowie:
unerfüllter Kinderwunsch/ Infertilität
Übergewicht/ Adipositas
Insulinresistenz/ Acanthosis nigricans
Metabolisches Syndrom

Labordiagnostik

Bei Oligomenorrhoe empfiehlt sich als Entnahmezeitpunkt der hormonellen Parameter die frühe Follikelphase (Tag 3.-5.). Die basale Diagnostik umfasst die Bestimmung des LH, FSH, Östradiol, Testosteron, Androstendion, DHEAS, 17-OH-Progesteron und SHBG im Serum.

Beim PCOS findet sich üblicherweise ein erhöhtes LH bei normwertigem FSH, dementsprechend ist der LH/FSH Quotient häufig größer als 2. Das Östradiol ist üblicherweise hochnormal. Die Androgene (Testosteron, Androstendion, DHEAS) sind mäßig erhöht, sehr hohe Werte lassen differentialdiagnostisch an einen androgenbildenden Ovar- oder Nebennierentumor denken. Das SHBG ist üblicherweise niedrig, so dass der freie Androgen-Index (FAI) erhöht ist. Als Parameter der Hyperandrogenämie sollten entweder der freie Androgenindex oder das berechnete freie Testosteron herangezogen werden. Diese berechnen sich wie folgt:

FAI= total (gesamt) Testosteron (nmol/l) / SHBG (nmol/l) x 100.
(Freies Testosteron und bioavailable Testosteron.)

Besonders bei Patientinnen mit Kinderwunsch empfielt sich auch die Bestimmung des postovulatorischen Progesterons. Aufgrund der fehlenden Follikelreifung sind die Progesteronwerte beim PCOS typischerweise niedrig. Beim 17-OH-Progesteron findet sich im Nachweis erhöhter Werte eine Überlappung mit dem heterozygoten adrenogenitalen Syndrom (hAGS, siehe unten).

Ultraschall

Polyzystische Ovarien liegen vor, wenn im gynäkologischen Ultraschall mindestens ein Ovar ein Volumen von mindestens zehn Milliliter und/oder mindestens 12 Follikel von jeweils zwei bis neun Millimeter aufweist.

In einer systematischen Untersuchung der Schilddrüsenfunktion bei PCOS (Janssen et al. EJE) ergab sich eine 3-fach erhöhte Prävalenz einer Autoimmunthyreoiditis (AIT) im Vergleich zu einem Kontrollkollektiv gleichen Alters. PCOS-Patientinnen stellen ein Risikokollektiv für das Auftreten von Autoimmunthyreoiditiden dar. Ein Screening auf das Vorhandensein einer AIT scheint daher bei allen Betroffenen sinnvoll. Hierzu gehört, neben der laborchemischen Bestimmung des TSH Wertes und der TPO-Antikörper, die Durchführung einer Schilddrüsensonographie.

Therapie

Im Falle anovulatorischer Zyklen (Zyklen ohne ES) ist eine synthetische Ovulationsauslösung mittels Clomiphencitrat möglich. Clomiphen wird seit 1967 in Deutschland zur Ovulationsinduktion eingesetzt und bewirkt eine Ovulation in ca. 70-85% der Patientinnen, wobei die Konzeptionsrate hiernach nur bei 40-50% liegt. Zudem geht die Behandlung, besonders bei PCOS-Frauen, mit einem erhöhten Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft (bei ca. 10% der Patientinnen) einher. Clomiphen darf bislang nur über einen Zeitraum von insgesamt 6 Zyklen erfolgen, da sonst gegebenenfalls das Risiko steigt, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken. Beim PCOS sollte bereits nach 3 erfolglosen Zyklen über eine Umstellung der Therapie nachgedacht werden. Bei Infertilität kommen ebenfalls Gonadotropine zum Einsatz. Hierbei sind Kombinationen aus FSH und LH oder FSH-Monopräparate erhältlich. Die Anwendung sollte erst nach erfolgloser Clomipheninduktionstherapie durchgeführt werden und bedarf einer engmaschigen laborchemischen (Östradiol) und sonographischen Kontrolle. Nach erfolgreicher Follikelstimulation mit ausreichend großen Follikeln wird die Ovulation mittels Gabe von humanem Chorion-Gonadotropin (5000-10000 IE) induziert. Als wichtigste Nebenwirkung wird bei dieser Therapieform die Überstimulation angesehen. Im Falle eines Therapieversagens bleibt einigen Patientinnen als ultima ratio nur noch die In-Vitro-Fertilisation (IVF). In den letzten Jahren etablierte sich jedoch auch Metformin als Therapeutikum beim unerfüllten Kinderwunsch (siehe Metabolisches Syndrom). International wird Metformin mittlerweile als Mittel der ersten Wahl in der Kinderwunschtherapie angesehen.


Neue Therapieansätze

Auch wenn die Insulinresistenz nicht die alleinige Ursache für die Entstehung eines PCOS darstellt, so verstärkt die begleitende Hyperinsulinämie durch eine Steigerung der ovariellen und adrenalen Androgenproduktion den circulus vitiosus des PCOS. Das Verständnis dieser pathophysiologischen Zusammenhänge führte zum Einsatz der Insulinsensitizer in der Behandlung betroffener Frauen. Internationale Studien zeigten unter Therapie mit Metformin eine signifikante Senkung der Androgene, eine Erhöhung des SHBG und eine Normalisierung des Menstruationszyklus mit Verbesserung der Fertilität (Diamanti et al. 1998, Moghetti et al. 2000, Velazquez et al. 1994). Obwohl unter Metformintherapie eine signifikante Senkung der laborchemischen Hyperandrogenämie erreicht wurde und sich eine deutliche Besserung der Akne fand, zeigte sich der Hirsutismus-Score in vielen Fällen nur moderat gesenkt. Als mögliche Erklärung des mangelnden Therapieerfolgs kann eine erhöhte 5-a-Reduktase Aktivität in der Haut angenommen werden. Der offensichtlich bessere Effekt der Ovulationshemmer, insbesondere mit antiandrogener Komponente, auf den Hirsutismus wird jedoch mit einer Verschlechterung der metabolischen Parameter und einer Gewichtszunahme erkauft (Morin-Papunen et al. 2003). Positive Effekte der Metformin-Therapie lassen sich auch in Kombination Ethinyl-Östradiol/Cyproteron-Acetat (Elter et al. 2002) oder mit Clomiphen dokumentieren (Nestler et al. 1998). Erste Daten belegen, dass auch nicht-insulinresistente PCOS-Patientinnen von einer Metformintherapie profitieren.

Metformin verbessert erwartungsgemäß auch die Parameter des Metabolischen Syndroms, insbesondere die Insulinresistenz. Besonders hervorzuheben ist auch die Gewichtsabnahme bei vielen PCOS-Patientinnen, im Mittel etwa 6 - 10 kg in 6 Monaten. Zudem ergibt sich eine Senkung der Triglyceride, des systolischen Blutdrucks und eine Erhöhung des HDL-Cholesterins. Eine Zusammenstellung der Metformin-Daten finden Sie auch im Cochrane Review 2003 der Cochrane Library im Internet.

Ähnliche Effekte wurden in klinischen Studien für die Glitazone (Rosiglitazon, Pioglitazon) gezeigt. Glitazone gehören ebenfalls zu den Insulinsensitizern und verringern über eine Stimulation des PPARgamma die Insulinresistenz im Fett-, Muskel- und Lebergewebe. Sowohl Rosiglitazon (4-8 mg tgl.) als auch Pioglitazon (30 mg tgl.) führen bei PCOS-Patientinnen zu einer Verbesserung der Insulinresistenz, des Lipidstatus, der Hyperandrogenämie, des Menstruationszyklus und der Ovulationsraten. Wenngleich eine Therapie mit Glitazonen zu einer Erhöhung des BMI und des Taillenumfangs führt, sind die positiven Effekte auf die Parameter des Hyperandrogenismus und der Insulinresistenz vergleichbar mit denen einer Metformintherapie. Aufgrund der deutlich höheren Kosten und der fehlenden Datenlage bei Kinderwunsch stellen sie derzeit trotz der vielversprechenden Studien in der Behandlung des PCOS nur bei Metformin-Unverträglichkeit bzw. -Unwirksamkeit und fehlendem Kinderwunsch eine Alternative dar.

Orale Antidiabetika und somit auch Metformin werden allgemein als potentiell teratogen und in der Schwangerschaft als kontraindiziert angesehen. Erste Studien zum Einsatz von Metformin bei schwangeren PCOS-Frauen ergaben keine erhöhte Rate an Entwicklungsverzögerungen oder Missbildungen der Feten (Glueck et al. 2002). Es zeigt sich jedoch eine Reduzierung der Gestationsdiabetes-Fälle und eine signifikante Senkung der Frühabortrate von 62 auf 26%. Eine Fortführung der Metformingabe in der Schwangerschaft ist noch Gegenstand kontroverser Diskussionen und wird zum jetzigen Zeitpunkt nicht generell empfohlen, kann aber im Ausnahmefall nach entsprechender Aufklärung in Zusammenarbeit von Gynäkologen und Internisten bei Frauen mit bereits stattgehabtem Frühabort oder Gestationsdiabetes in der Vorgeschichte in Erwägung gezogen werden. Glitazone sind aufgrund fehlender Daten bei Kinderwunsch nicht zu empfehlen und in der Schwangerschaft absolut kontraindiziert.


Praktischer Hinweis

Metformin sollte zur Minimierung der gastrointestinalen Nebenwirkungen (Übelkeit, Diarrhoe) in der ersten Woche nur in halber Dosierung eingenommen werden. Eine Dosissteigerung kann ggf. auch langsamer erfolgen. Die Therapie ist langfristig mit einer Dosis von 2 x 500 mg (Körpergewicht < 60 kg), von 2 x 850 mg (Körpergewicht > 60 kg) und 2 x 1000 mg (Körpergewicht > 100 kg oder BMI > 30) täglich zu empfehlen. Die Gabe sollte jeweils zu oder nach einer Mahlzeit erfolgen. Aufgrund der bislang in Deutschland fehlenden Zulassung für die Indikation PCOS kann Metformin nur im Rahmen klinischer Studien oder "off-label" im Sinne eines Heilversuchs eingesetzt werden. Die Kosten der Therapie werden daher nicht von den Krankenkassen getragen (ca. 10 Euro Monatstherapiekosten).